Variabilidad genotípica en pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de Bartter tipo 3.

Jun 05, 2024

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12587 (2023) Citar este artículo

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El síndrome de Bartter (SB) es una tubulopatía hereditaria con pérdida de sal caracterizada por alcalosis metabólica hipopotasémica con hiperaldosteronismo secundario. El diagnóstico molecular de confirmación puede resultar difícil debido a la heterogeneidad genética y la superposición de síntomas clínicos. El objetivo de nuestro estudio fue describir los diferentes hallazgos moleculares en pacientes con diagnóstico clínico de SB clásico. Incluimos 27 pacientes (26 familias) sin variantes patogénicas identificadas en CLCNKB. Utilizamos un panel de secuenciación de próxima generación Ion AmpliSeq personalizado que incluye 44 genes relacionados con tubulopatías renales. Detectamos variantes patógenas o probables en 12 pacientes (44%), llegando a un diagnóstico genético concluyente. Se encontraron variantes en SLC12A3 en 6 (síndrome de Gitelman). La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 14,6 años (rango 0,1-31), sin antecedentes de prematuridad ni polihidramnios. El nivel de magnesio sérico fue bajo en 2 pacientes (33%), pero la excreción urinaria de calcio fue normal o baja en todos, sin nefrocalcinosis. Se encontraron variantes en SLC12A1 en 3 (BS tipo 1); y en KCNJ1 en 1 (BS tipo 2). Estas pacientes tenían antecedentes de polihidramnios en 3 (75%), y la edad gestacional media fue de 34,2 semanas (DE 1,7). La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 1,8 años (rango 0,1-6). La enfermedad renal crónica y la nefrocalcinosis estuvieron presentes en 1 (25%) y 3 (75%) pacientes, respectivamente. Se encontró una variante en CLCN5 en un paciente (enfermedad de Dent) y en NR3C2 en otro paciente (síndrome de Geller). El diagnóstico genético del SB es heterogéneo ya que diferentes tubulopatías pueden presentarse con un cuadro clínico similar. El uso de paneles de genes en estas enfermedades se vuelve más eficiente que el estudio gen a gen con la secuenciación de Sanger.

El síndrome de Bartter (SB) tipo 3 o SB clásico es una tubulopatía hereditaria con pérdida de sal causada por defectos moleculares en el gen CLCNKB (MIM * 602023), que codifica el canal basolateral de cloruro ClC-Kb. Se caracteriza por pérdida renal de sal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hiperaldosteronismo secundario con presión arterial normal1.

Se ha descrito una gran variabilidad fenotípica en pacientes con SB tipo 3 debido en parte a la expresión del canal de cloruro ClC-Kb en varios segmentos de la nefrona y a la posible función compensatoria del canal ClC-Ka, que comparte una alta homología con el canal ClC-Kb2. Aunque los primeros informes del síndrome de SB clásico describieron pacientes con inicio en el lactante o la niñez, hipopotasemia severa e hipercalciuria como características clínicas, un número significativo de ellos puede presentarse con un inicio prenatal/neonatal (típico de SB tipo 1, 2 y 4) o con un inicio similar al de Gitelman3.

Otras tubulopatías perdedoras de sal también pueden imitar el SB clásico. Estos suelen compartir como signo bioquímico común la hipopotasemia, que es secundaria a la activación del sistema renina-angiotensina aldosterona por la pérdida excesiva de sodio y agua. Sin embargo, clásicamente se ha pensado que la presentación clínica (edad y gravedad) y otros signos bioquímicos son específicos de cada subtipo de tubulopatía perdedora de sal. De acuerdo con esto, el síndrome de Gitelman debido a mutaciones en el gen SLC12A3 (MIM * 600968) que codifica el cotrasportador de NaCl en el túbulo contorneado distal suele tener un inicio en la edad adulta con un descubrimiento incidental de hipopotasemia leve e hipomagnesemia con hipocalciuria. Sin embargo, en ocasiones tiene un inicio infantil con un fenotipo más grave4,5. El SB prenatal/neonatal es el fenotipo principal en el SB tipo 1, 2 y 4, secundario a mutaciones en el SLC12A1 (cotransportador Na-K-2Cl, MIM * 600839), KCNJ1 (canal rectificador interno de K +, MIM * 600359) y BSND. (Subunidad Beta accesoria tipo Barttin CLCNK, MIM * 606412) genes6, respectivamente. Pero nuevamente, estos también pueden presentarse con un fenotipo neonatal normal y un inicio más tardío, imitando el EB clásico7,8.

Debido a la heterogeneidad genotípica de estas tubulopatías perdedoras de sal, el enfoque del diagnóstico molecular con un panel de secuenciación dirigido de próxima generación es particularmente útil. Esto permite estudiar todos los genes implicados al mismo tiempo.

El objetivo de nuestro estudio fue describir los hallazgos moleculares en una cohorte de pacientes con diagnóstico clínico de SB clásico pero sin variantes patogénicas identificadas en el gen CLCNKB, utilizando un panel de secuenciación dirigida que incluye todos los genes relacionados con tubulopatías perdedoras de sal fenotípicamente similares. descrito hasta la fecha.

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Euskadi (CEIC-E. Código interno PI2017118). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente y/o tutores legales de los menores antes de su inclusión en el estudio. La investigación se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki sobre experimentación con humanos de la Asociación Médica Mundial.

El estudio incluyó a 27 pacientes de 26 familias no relacionadas, con diagnóstico clínico de SB clásico. Un adulto o un nefrólogo pediátrico del hospital de referencia realizó el diagnóstico inicial. La cohorte era en su mayoría pediátrica (18 pacientes [67%] eran menores de 16 años en el momento del diagnóstico clínico inicial) y los criterios clínicos para el diagnóstico necesariamente incluían: (i) pérdida renal de sal; (ii) Alcalosis metabólica hipopotasémica; (iii) Ausencia de otra patología no renal con pérdida de sal.

Estos 27 pacientes proceden de una cohorte original de 74 pacientes remitidos a nuestro laboratorio para el estudio del gen CLCNKB entre 2003 y 2016. El análisis de este gen se realizó inicialmente con secuenciación tradicional de Sanger para la detección de mutaciones puntuales, y MLPA (Multiplex Amplificación de sonda dependiente de la ligadura) para la detección de grandes reordenamientos, como se describió anteriormente9. Se encontraron variantes patogénicas en este gen en 47 pacientes, por lo que se mantuvo el diagnóstico de SB tipo 3. Estos pacientes fueron excluidos del presente estudio.

La extracción y purificación del ADN genómico de los leucocitos de sangre periférica se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (MagPurix Blood DNA Extraction Kit 200. Zinexts Life Science Corp., New Taipei City, Taiwán, República de China).

Se diseñó un panel de genes de secuenciación de próxima generación Ion AmpliSeq personalizado que incluye 44 genes de interés utilizando la herramienta informática Ion AmpliSeq Designer (Thermo Fisher Scientific). Estas incluían las regiones exónicas, las regiones no traducidas (UTR) 5' y 3' y las secuencias intrónicas flanqueantes de todos los genes relacionados con la tubulopatía por pérdida de sal renal (SLC12A1, KCNJ1, BSND, CLCNKB, CLCNKA, CASR, MAGED2, KCNJ10, SLC12A3, SCNN1B, SCNN1G, SCN4A, SCNN1A, NR3C2, WNK4, WNK1, CUL3, KLHL3) y otros genes cuyas mutaciones se asocian a diferentes tubulopatías (ATP6V1B1, CA2, SLC4A4, SLC4A1, ATP6V0A4, AVPR2, AQP2, CLCN5, OCRL1, HNF1B , KCNA1, CLDN16, CLDN19, TRPM6, FXYD2, EGF, CNNM2, DMP1, FGF23, SLC34A3, PHEX, SLC34A1, SLC9A3R1, ENPP1, GNA11, AP2S1). La preparación de la biblioteca se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando el kit de biblioteca Ion AmpliSeq 2.0 (Thermo Fisher Scientific) seguido de la secuenciación mediante Ion GeneStudio S5 Plus (Thermo Fisher Scientific). Las variantes se filtraron para incluir solo aquellas con un valor p <0,001 y una frecuencia de alelo menor (MAF) <1% en 1000 Genomes Browser, Exome Aggregation Consortium (ExAC) y ESP Exome Variant Server (ESP). Los amplicones no cubiertos adecuadamente (<20 veces) y las variantes candidatas se evaluaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) seguida de secuenciación de Sanger.

Para detectar posibles eliminaciones o duplicaciones alélicas graves en el gen SLC12A3, se utilizó un kit MLPA disponible comercialmente, SALSA MLPA probemix P136-B4 (MRC Holland, Amsterdam, Países Bajos).

Las variantes se denominaron según las directrices de la Sociedad de Variación del Genoma Humano y luego se clasificaron siguiendo las directrices del Colegio Americano de Genética Médica (ACMG)10.

En nuestra cohorte de 27 pacientes, detectamos variantes patógenas o probablemente patógenas que llevaron a un diagnóstico genético confirmatorio en 12 pacientes, es decir, el 44% de la cohorte estudiada, que abarca cinco tubulopatías diferentes. De los cinco trastornos distintos detectados, tres diagnósticos genéticos correspondieron al 37% de la cohorte: síndrome de Gitelman (6 casos), SB tipo 1 (3 casos) y SB tipo 2 (1 caso). Los diagnósticos adicionales se realizaron en una proporción menor: un paciente (SOR0118) tenía una variante en el gen CLCN5 (MIM * 300.008). Las variantes patogénicas en este gen están asociadas con la enfermedad de Dent tipo 1 (MIM # 300009), que se caracteriza por un defecto tubular renal proximal, hipercalciuria, nefrocalcinosis y enfermedad renal progresiva11. Finalmente, un paciente (SOR0085) tenía una variante en el gen NR3C2 (MIM*600983). Las variantes activadoras patogénicas en este gen están asociadas con el síndrome de Geller o hipertensión de inicio temprano con exacerbación en el embarazo (MIM # 605115)12. Los detalles de las características moleculares y clínicas de estos pacientes se resumen en las Tablas 1 y 2, respectivamente.

El síndrome de Gitelman representa la tubulopatía más frecuente diagnosticada en esta cohorte: 6 pacientes (22%) portaban variantes patogénicas en SLC12A3 en estado homocigoto o heterocigoto compuesto y cumplían los criterios para un diagnóstico concluyente de síndrome de Gitelman (Tabla 1). Entre estos pacientes, encontramos cinco variantes sin sentido y una variante de empalme en el intrón 9 (Tabla 1). Todas estas variantes han sido reportadas previamente en la literatura como patógenas. En cuatro casos, fue posible evaluar el patrón de herencia mediante el análisis de uno o ambos padres, todos ellos portadores heterocigotos de una de las variantes patogénicas. En cuanto a los hallazgos clínicos en estos pacientes con síndrome de Gitelman, la mediana de edad al diagnóstico clínico fue de 14,6 años (rango 0,1-31). No se recuerdan antecedentes de polihidramnios o prematuridad. Los niveles séricos de magnesio fueron bajos (≤ 1,7 mg/dL) en 2 de los 6 pacientes (33%) y la excreción renal de calcio fue normal o baja en todos los casos. Uno de los pacientes tenía enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 2 en el momento del diagnóstico (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) 80 ml/min/1,73 m2). La ecografía renal no demostró nefrocalcinosis en ningún caso.

El SB tipo 1 representa el 11% de la cohorte (3 de 27): los pacientes SOR0079, SOR0082 y SOR0098 portaban dos variantes patogénicas o probablemente patogénicas en heterocigosidad compuesta en el gen SLC12A1, satisfaciendo así los criterios para un diagnóstico concluyente de síndrome de Bartter tipo 1. detectaron 6 variantes en el gen SLC12A1, tres de las cuales no han sido reportadas previamente en la literatura (Tabla 1). Según las directrices del ACMG-AMP, estas tres nuevas variantes se clasifican como probablemente patógenas. Respecto a las 3 variantes restantes, dos de ellas han sido reportadas previamente como patógenas (p.(Arg761*) y p.(Gln75*)) y la última (p.(Pro516His)) está clasificada como probablemente patógena según ACMG- Directrices AMP (Tabla 3). Sólo fue posible evaluar el patrón de herencia en el caso SOR0079: el estudio genético de los padres reveló que eran portadores heterocigotos de una variante patógena cada uno.

El SB tipo 2 representa el 4% de la cohorte (1 de 27 pacientes): el paciente SOR0140 cumplía los criterios para un diagnóstico concluyente de SB tipo 2, ya que era portador homocigoto de la variante p.Ala306Val en el gen KCNJ1. Se pudo evaluar el patrón de herencia en este caso y ambos padres eran portadores heterocigotos de la misma variante.

En cuanto a las características clínicas de los 4 pacientes con SB tipo 1 y 2, se refirió antecedente de polihidramnios en 3 pacientes (75%), con una edad gestacional media al nacer de 34,2 semanas (DE 1,7). La mediana de edad en el momento del diagnóstico clínico fue de 1,8 años (rango 0,1-6). Uno de los 4 pacientes (25%) tenía ERC estadio 3 en el momento del diagnóstico (TFGe 55 ml/min/1,73 m2). El nivel medio de potasio en plasma fue de 3,1 mEq/L (DE 0,4) en el momento del diagnóstico. La nefrocalcinosis estuvo presente en 3 de los 4 pacientes (75%).

En cuanto al diagnóstico de enfermedad de Dent, el paciente SOR0118 tenía una probable variante patogénica en el gen CLCN5 en estado hemicigoto, según el patrón de transmisión esperado. Hasta donde sabemos, esta variante no se ha informado previamente en la literatura y está clasificada como probablemente patógena según las pautas del ACMG-AMP (Tabla 3). La madre de este paciente era portadora heterocigótica de la misma variante. En cuanto a las características clínicas, no tenía antecedentes de polihidramnios y nació a término. Tenía una ERC leve (TFGe 70-80 ml/min/1,73 m2) desde los primeros años de vida (no se recordaba ningún antecedente de deshidratación aguda) y niveles séricos bajos de potasio y magnesio en el momento del diagnóstico (3,2 mEq/l y 1,2 mg/l). dL, respectivamente). Había hipercalciuria leve (relación calcio/creatinina en orina: 0,3 mg/mg de creatinina, valor normal < 0,2 mg/mg de creatinina), pero la ecografía renal no mostró nefrocalcinosis. También presentó poliuria (2,3 L/m2, poliuria definida como producción de orina > 2 L/m2) en el momento del diagnóstico. Una investigación clínica adicional en este paciente después del diagnóstico molecular confirmatorio demostró proteinuria grave de bajo peso molecular. En el último seguimiento, su ERC había progresado y también había desarrollado hipofosfatemia.

Finalmente, en el paciente SOR0085 se encontró una variante probablemente activadora en el gen NR3C2, que codifica el receptor de mineralocorticoides. Esta variante se clasifica como probablemente patogénica (Tabla 3). Esta variante también estaba presente en la madre en estado heterocigoto. En cuanto a la historia clínica, esta paciente nació prematuramente a las 26 semanas de gestación por preeclampsia con hipertensión severa y no controlada en la madre. Presentó hiponatremia e hipopotasemia, con alcalosis metabólica y presión arterial normal durante los primeros años de vida, y recibió suplementos de potasio. Progresivamente recuperó la función tubular normal y no necesitó suplementos. En ese momento no había datos disponibles sobre los niveles de aldosterona.

En este estudio analizamos la prevalencia de mutaciones en genes relacionados con la pérdida de sal y otras tubulopatías diferentes en una cohorte de pacientes con diagnóstico clínico de SB clásico y sin variantes patogénicas identificadas en el gen CLCNKB. Describimos los hallazgos moleculares en varios genes de estos pacientes y las características clínicas asociadas a cada diagnóstico genético final diferente. Por lo tanto, en este estudio informamos sobre la ventaja del uso de un panel de genes de secuenciación dirigida para optimizar el diagnóstico molecular de pacientes con tubulopatías perdedoras de sal.

En nuestra cohorte inicial de 74 pacientes con diagnóstico clínico de SB clásico, el diagnóstico molecular confirmatorio de SB tipo 3 se alcanzó inicialmente en 47 pacientes (63%). Utilizando un enfoque de panel de genes específicos, se descubrieron variantes patógenas en diferentes genes en 12 pacientes, lo que condujo a una confirmación genética concluyente. En todos los casos, los hallazgos genéticos correspondieron a una tubulopatía diferente que puede fenocopiar la sospecha clínica inicial de SB tipo 3. En resumen, utilizando un panel de secuenciación dirigido que incluye todos los genes relacionados con tubulopatías perdedoras de sal fenotípicamente similares, se alcanzó un diagnóstico molecular confirmatorio. en el 80% de la cohorte inicial. Un estudio reciente que utilizó un enfoque de panel de genes dirigidos en pacientes con diagnóstico clínico de tubulopatía renal primaria (de inicio en la infancia) mostró un alto rendimiento diagnóstico del 64%19. Sin embargo, un estudio similar en adultos mostró un rendimiento diagnóstico mucho menor, del 26%. Probablemente esto se deba a los fenotipos más complejos en adultos con tubulopatías renales, especialmente en aquellos que desarrollan ERC, y a la mayor tasa de disfunción tubular adquirida en comparación con los niños20. En nuestra cohorte, un sesgo de selección de exclusión de pacientes con variantes CLCNKB y el menor número de pacientes incluidos, probablemente expliquen el mayor rendimiento diagnóstico alcanzado.

La mitad de los pacientes (6/12) en los que se alcanzó una confirmación genética concluyente tenían síndrome de Gitelman. Esto no es sorprendente, ya que grandes series previamente informadas de pacientes con diagnóstico molecular de SB tipo 3 o síndrome de Gitelman han demostrado cómo ambos fenotipos pueden superponerse3,4. Aunque suele ser menos grave, la hipopotasemia en el síndrome de Gitelman, como en el SB, es secundaria a la activación del sistema renina-angiotensina aldosterona, que aumenta la secreción de potasio en el conducto colector. Se cree que la hipomagnesemia está relacionada con los residuos de sodio en el túbulo contorneado distal, donde la reabsorción de Mg2+ está estrechamente regulada21. Los pacientes con síndrome de Gitelman de nuestra serie fueron diagnosticados clínicamente en los primeros años de vida, y sólo en un tercio se encontró hipomagnesemia. Informes de casos anteriores también han demostrado cómo los pacientes que albergan mutaciones en SLC12A3 pueden presentar síntomas graves relacionados con la pérdida de sal y ser diagnosticados temprano en la infancia5,22. Además, aunque inicialmente se pensó que la hipomagnesemia era un signo cardinal en el síndrome de Gitelman, en algunos pacientes se ha informado magnesemia normal23. Como el pronóstico a largo plazo de la función renal probablemente sea peor en pacientes con SB clásico que en el síndrome de Gitelman3, y las complicaciones pueden ser diferentes en ambas entidades, la confirmación molecular en estos pacientes es importante para el seguimiento a largo plazo.

Los pacientes con diagnóstico molecular de SB tipos 1 y 2 eran característicamente más jóvenes en el momento del diagnóstico clínico (< 2 años) y la función renal se vio afectada con mayor frecuencia en el momento del diagnóstico que lo que habitualmente se describe en pacientes con SB clásico3,24. La nefrocalcinosis también estaba presente en el momento del diagnóstico en la mayoría de estos pacientes, como se describe en otras series6. Tanto la prematuridad como la frecuente nefrocalcinosis podrían haber contribuido a una mayor tasa de ERC en estos pacientes.

Respecto al paciente SOR0118 con diagnóstico de enfermedad de Dent, este diagnóstico fue clínicamente importante ya que conlleva una variación en la información que se le da al paciente sobre el patrón de herencia y la evolución natural de la enfermedad: La enfermedad de Dent se hereda como un recesivo ligado al cromosoma X rasgo, y hasta el 50% de los pacientes desarrollan ERC en la 4ª a 5ª década de la vida3,25. Este paciente presentó una alcalosis metabólica hipopotasémica, una característica típica del síndrome de Bartter que ocasionalmente se ha observado en pacientes con enfermedad de Dent26. Probablemente sea secundaria a la activación del sistema renina-angiotensina aldosterona que se produjo en respuesta a la pérdida de agua y sal, y podría predecir un peor resultado a largo plazo de la función renal26. Una investigación clínica adicional en este paciente después del diagnóstico molecular confirmatorio demostró proteinuria grave de bajo peso molecular y otras características del síndrome de Fanconi, como la pérdida renal de fosfato, que son hallazgos clásicos en la enfermedad de Dent27.

Se cree que la variante en NR3C2 encontrada en el paciente SOR0085 es una mutación activadora que altera la interacción entre el ligando y el receptor de mineralocorticoides28. Se han descrito variantes similares en el mismo dominio de unión al ligando del receptor nuclear en mujeres con hipertensión severa durante el embarazo, debido a la activación anormal del RM por la progesterona, cuyos niveles típicamente están elevados durante el embarazo12. Estas variantes activadoras también se han descrito en pacientes varones con formas familiares dominantes de hipertensión que se desarrollan desde las primeras décadas de la vida, con renina y aldosterona suprimidas12,29. Esto puede estar asociado con la activación del MR por el cortisol y la corticosterona: a diferencia de su baja afinidad por el MR de tipo salvaje, estos esteroides se unen al receptor mutante con alta afinidad30. En nuestro caso, es posible que tanto la activación de la RM como la tubulopatía renal asociada a la prematuridad extrema hayan contribuido a los hallazgos clínicos (alcalosis metabólica con hipopotasemia, nefrocalcinosis medular) y a la resolución espontánea de la diselectrolitemia en el tiempo. En el último control el paciente tenía 11 años y presentaba presión arterial normal, sin diselectrolitemia y niveles de renina y aldosterona normales. Este hallazgo fue muy importante para la familia ya que la madre podría volver a desarrollar hipertensión severa en futuros embarazos con parto prematuro y otros problemas asociados, y el niño podría desarrollar hipertensión con el tiempo debido a esta mutación activadora y debe ser seguido por este motivo29,31 .

Finalmente, en 15 pacientes no llegamos a un diagnóstico molecular confirmatorio. Algunos genes que se han descrito recientemente en pacientes con fenotipos perdedores de sal no se incluyeron en nuestro panel de genes y podrían explicar esto hasta cierto punto32. En primer lugar, recientemente se han descrito variantes patogénicas en el gen KCNJ16, que codifica el canal de K+ Kir5.1, en pacientes con síndrome similar a Gitelman33. En segundo lugar, se demostró que las variantes del ADN mitocondrial en MT-TI y MT-TF son una causa del síndrome similar a Gitelman en un gran estudio de colaboración europeo34. En tercer lugar, se han demostrado variantes activadoras en el gen RRAGD, que codifica una pequeña Rag GTPasa, en pacientes que presentan hipomagnesemia, hipopotasemia, alcalosis metabólica y, en algunos casos, una miocardiopatía grave35. Finalmente, el nefrólogo de referencia podría haber diagnosticado incorrectamente a algunos pacientes, especialmente aquellos diagnosticados clínicamente en la edad adulta, como tubulopatía primaria (síndrome de Bartter tipo 3).

Con el desarrollo de la tecnología de secuenciación de próxima generación, el uso de paneles de genes para el estudio de enfermedades con variabilidad genotípica como las tubulopatías por pérdida de sal se vuelve más rentable que el estudio gen por gen con la secuenciación tradicional de Sanger o el exoma completo. y secuenciación del genoma completo, que requiere un soporte bioinformático más desafiante. Además, el uso de paneles con genes seleccionados para enfermedades específicas proporciona la ventaja de lograr una alta cobertura de genes de interés a costos más bajos en comparación con los enfoques de secuenciación del exoma completo o del genoma19. La confirmación molecular de estas tubulopatías permite el asesoramiento genético para futuros embarazos, potencia un tratamiento adecuado y facilita proporcionar una información más precisa al paciente y a sus familiares sobre las posibles complicaciones y el curso natural de la enfermedad.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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We thank all members of the affected families for their collaborative participation in this study. We also thank clinicians Gema Ariceta and Ramón Vilalta from the Hospital Universitari Vall d'Hebron (Barcelona, Spain), Beatriz Livellara from the Hospital Italiano de Buenos Aires (Buenos Aires, Argentina), Aniana Oliet from the Hospital Universitario Severo Ochoa (Madrid, Spain), Maria José Soler from the Hospital del Mar (Barcelona, Spain), María Obón from the Hospital Universitario de Girona Doctor Josep Trueta (Girona, Spain), Marta Gil from the Hospital Clínico Universitario de Santiago (Santiago de Compostela, Spain), Mar Espino from the Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid, Spain), Natalia Mejia from the Facultad de Medicina, Universidad de los Andes (Colombia), Pablo Bello from the Hospital Universitario Rey Juan Carlos (Madrid, Spain) and Elena Pérez and Virginia Cantos from the Hospital Virgen Macarena (Sevilla, Spain) who provided us clinical data of some patients. This work was partially supported by the following grants: PI21/01419 from the Instituto de Salud Carlos III of the Spanish Ministry of Health, 2018111097, 2017111014 & 2014111064 from the Department of Health of the Basque Government and IT1281-19 from the Department of Education of the Basque Government.

These authors contributed equally: Alejandro García-Castaño, Sara Gómez-Conde and Leire Madariaga.

Al final del artículo aparece una lista de autores y sus afiliaciones.

Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces Bizkaia, Barakaldo, España

Alejandro García-Castaño, Sara Gómez-Conde, Leire Gondra, María Herrero, Mireia Aguirre, Ana-Belén de la Hoz, Luis Castaño & Leire Madariaga

CYBER, CYBER, Endo-ERN, Madrid, España

Alejandro García-Castaño, Sara Gómez-Conde, Leire Gondra, Ana-Belén de la Hoz, Luis Castaño & Leire Madariaga

Departamento de Pediatría, Universidad del País Vasco UPV/EHU, Bizkaia, España

Sara Gómez-Conde, Leire Gondra, Luis Castaño & Leire Madariaga

Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario de Cruces, Plaza de Cruces, 48903, Barakaldo, Bizkaia, España

Leire Gondra, María Herrero, Mireia Aguirre & Leire Madariaga

Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Spain

Fernando Santos, Helena Gil-Peña, Eliecer Coto, Vanessa Loredo, Flor Ángel Ordóñez, Julián Rodríguez, Eva Braga, Olaya Hernández, Rocío Fuente & Débora Claramunt

Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spain

Víctor Manuel García-Nieto, Félix Claverie-Martín, Elena Ramos-Trujillo, Maria Isabel Luis-Yanes, Elizabeth Córdoba-Lanús, Ana Perdomo-Ramirez & Gloria Mura-Escorche

Hospital Universitario Cruces, Barakaldo, Bizkaia, España

Luis Castaño, Leire Madariaga, Gustavo Pérez de Nanclares, Alejandro García-Castaño, Mireia Aguirre, Leire Gondra, María Herrero, Aníbal Aguayo & Nélida García-Pérez

Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Spain

Gema Ariceta, Anna Meseguer & Gerard Cantero

Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Spain

Virginia Cantos-Pastor & Elena Pérez-González

Hospital Quirónsalud Valle del Henares, Torrejón de Ardoz, Spain

Pablo Bello-Gutiérrez

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Redacción, conceptualización: LM, AGC, SGC y LC Análisis formal: AGC, SGC y ABd Adquisición de financiación: AGC, LM, LC y GR Investigación: LM, AGC, SGC, LG, MH, MA y ABd Metodología: AGC, ABd, SGC y LC Diagnóstico clínico: LM, LG, MH, MA, GR

Correspondencia a Leire Madariaga.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

García-Castaño, A., Gómez-Conde, S., Gondra, L. et al. Variabilidad genotípica en pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de Bartter tipo 3. Sci Rep 13, 12587 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38179-6

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Recibido: 13 de enero de 2023

Aceptado: 04 de julio de 2023

Publicado: 03 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38179-6

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